5- Jahresdaten von KEYTRUDA® beim mCRC (MSI-H) unterstützen etablierten SoC

In einer aktuellen Publikation zeigten 5-Jahresdaten der KEYNOTE-177 bei nicht-vorbehandelten Patienten mit metastasierendem MSI-H oder dMMR Kolorektalkarzinom ein anhaltend verbessertes progressionsfreies Überleben und eine deutliche Verlängerung der Ansprechdauer gegenüber Chemotherapie sowie für 1/3 der Patienten eine Langzeitremission unter KEYTRUDA®.¹

Eine Ärztin mit Stethoskop zeigt einem Patienten auf einem Tablet-Bildschirm medizinische Daten oder Bilder und erklärt diese.

KEYTRUDA® ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms bei Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) bei Erwachsenen angezeigt.²

Aktuell ist der PD-1-Inhibitor ein Therapiestandard in der Erstlinienbehandlung bei diesen Patienten.³

Die der Zulassung zugrunde liegende Studie KEYNOTE-177 hat eine mediane Nachbeobachtungszeit von ca. 5 Jahren erreicht. Diese Ergebnisse wurden im Annals of Oncology, dem offiziellen Journal der European Society for Medical Oncology (ESMO) publiziert.¹

Bei 1/3 der KEYTRUDA®-Patienten Langzeitremission nach 5 Jahren

Die Studie KEYNOTE-177 untersuchte Patienten mit mCRC und MSI-H/dMMR, die in der Erstlinie mit KEYTRUDA®-Monotherapie (n = 153) behandelt wurden, im Vergleich zur Behandlung mit mFOLFOX6/FOLFIRI ± Bevacizumab oder Cetuximab (n = 154). In einer explorativen Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73,3 Monaten (Spanne: 64,9 bis 89,2 Monate) zeigte sich:¹

eine Hazard Ratio (HR) für das progressionsfreie Überleben (PFS^£) von 0,60 (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,45 ─ 0,79) mit einer PFS-5-Jahresrate von 34,0 % unter KEYTRUDA® vs. 7,6 % unter Chemotherapie und somit weiterhin eine deutlich messbare klinische Verbesserung.
ein medianes PFS von 16,5 Monaten (95 %-KI: 5,4 ─ 38,1 Monate) unter KEYTRUDA® im Vergleich zu 8,2 Monaten (95 %-KI: 6,2 ─ 10,3 Monate) unter Chemotherapie.

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben von Patienten, die in der Studie KEYNOTE-177 mit KEYTRUDA® oder Standard-Chemotherapie behandelt wurden, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73,3 Monaten (Datenschnitt 17.07.23; explorative Analyse). Grafik modifiziert von MSD nach Daten von André et al., 2025.¹

Die Überlegenheit von KEYTRUDA® gegenüber Chemotherapie war anhand des PFS^£ (dualer primärer Endpunkt) in der zulassungsrelevanten Analyse der Studie KEYNOTE-177 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,4 Monaten (24,0─48,3) gezeigt worden (HR* = 0,60; 95 %-KI: 0,45 ‒ 0,80; p = 0,0002^‡,†).⁴

Sekundärer Endpunkt Gesamtansprechrate (ORR) mit KEYTRUDA® anhaltend höher

Bei der explorativen Analyse der 5-Jahres-Daten betrug die ORR unter KEYTRUDA® 45,8 % (95 %-KI: 37,7 – 54,0) vs. 33,1 % (95 %-KI: 25,8 –41,1) unter Chemotherapie, und lag damit numerisch höher. Die Differenz betrug 12,6 % (95 %-KI: 1,7 – 23,3). Zum Datenschnitt hatten 27 Patienten (17,6 %) ein Komplettansprechen unter KEYTRUDA® vs. 7 Patienten (4,5 %) unter Chemotherapie.¹

Explorativer Endpunkt Dauer des Ansprechens (DOR) mit KEYTRUDA® 7-fach verlängert

Die mediane Dauer des Ansprechens (Duration of response, DOR, explorativer Endpunkt) war:¹

unter KEYTRUDA® mit 75,4 Monaten (Spanne: 2,3+ – 80,1+)^# mehr als sieben Mal so lang wie
unter Chemotherapie mit 10,6 Monaten (Spanne: 2,8 – 71,5+)^#.

Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurven zur Dauer des Ansprechens bei Patienten, die in der Studie KEYNOTE-177 unter KEYTRUDA® oder unter Standard-Chemotherapie ein Ansprechen zeigten, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 75,4 Monaten (Datenschnitt 17.07.23). Grafik modifiziert von MSD nach Daten von André et al., 2025.¹

Anhaltender Trend zu einem verbesserten OS unter KEYTRUDA® vs. Chemotherapie

Bei der explorativen Analyse der 5-Jahresdaten der Studie KEYNOTE-177 betrug das mediane Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) 77,5 Monate (95 %-KI: 49,2 – n.e.) unter KEYTRUDA® vs. 36,7 Monate (95 %-KI: 27,6 – 65,3) unter Chemotherapie (HR: 0,73; 95 %-KI: 0,53 – 0,99).¹
Die 5-Jahresrate für den dualen primären Endpunkt OS war unter KEYTRUDA® mit 54,8 % numerisch höher als unter Chemotherapie (44,2 %).¹ Der Trend in Richtung eines verbesserten OS unter KEYTRUDA® hielt damit an, obwohl 62,3 % der Patienten im Chemotherapie-Arm später auf eine Immuntherapie wechselten (Cross-over). Bei der formalen statistischen Testung in der finalen Analyse von 2022 hatte das OS keine Signifikanz erreicht. Für die explorative 5-Jahresanalyse wurde der Endpunkt nicht formal geprüft.¹

Abb. 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben von Patienten, die in der Studie KEYNOTE-177 mit KEYTRUDA® oder Standard-Chemotherapie behandelt wurden, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73,3 Monaten (Datenschnitt 17.07.23; explorative Analyse). Grafik modifiziert von MSD nach Daten von André et al., 2025¹

Nebenwirkungen wurden bei 79,7 % der Patienten unter KEYTRUDA® und bei 98,6 % der Patienten unter Chemotherapie beobachtet, Nebenwirkungen vom Grad 3 ‒ 5 traten bei 21,6 % bzw. 67,1 % der Patienten auf. Ein Patient starb im Chemotherapie-Arm aufgrund einer Nebenwirkung. Unter KEYTRUDA® brachen 9,8 % der Patienten die Therapie ab, im Chemotherapie-Arm waren es 7,0 %.

Abb. 4: Sicherheitsdaten von Patienten, die in der Studie KEYNOTE-177 mit KEYTRUDA® oder Standard-Chemotherapie behandelt wurden, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 75,4 Monaten (Datenschnitt 17.07.23). Dargestellt sind Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten im KEYTRUDA®- oder Chemotherapie-Arm auftraten, sowie die korrespondierenden Inzidenzen der Grade 3 bis 5. Grafik modifiziert von MSD nach Daten von André et al., 2025.¹

Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (UE) und Infusionsreaktionen wiesen insgesamt 33,3 % der Patienten unter KEYTRUDA® und 16,1 % unter Chemotherapie auf, bei jeweils 10,5 % bzw. 2,1 % wurden immunvermittelte UE und Infusionsreaktionen vom Grad 3 ‒ 5 beobachtet. Es kam zu keinen Todesfällen im Zusammenhang mit immunvermittelten unerwünschten Ereignissen oder Infusionsreaktionen.¹

UE von besonderem Interesse^‡‡ (immunvermittelte UEs und Infusionsreaktionen), die bei Patienten in der As-treated-Population^§ auftraten:

Tab. 1: UE von besonderem Interesse^‡‡, die bei der As-treated-Population^§ der Studie KEYNOTE-177 auftraten. Es traten keine immunvermittelten Nebenwirkungen oder Infusionsreaktionen des Grades 5 auf. Grafik modifiziert von MSD nach Daten von André et al., 2025.¹

Erfahren Sie mehr zu den 5-Jahresdaten der KEYNOTE-177 und KEYTRUDA® als Monotherapie in der 1st Line beim mCRC (MSI-H/dMMR). Lesen Sie die Publikation in Annals of Oncology von 2025 hier.

Disclaimer: Ein wissenschaftlicher Service von MSD für medizinische Fachkreise. Wir weisen darauf hin, dass der Inhalt dieses Dokuments die Meinung der Autoren widerspiegelt und nicht notwendigerweise mit der von MSD übereinstimmen muss. Bitte lesen Sie vor Verordnung die jeweiligen Fachinformationen der Arzneimittel.

Hier erfahren Sie mehr zur Onkopedia-Leitlinie Kolonkarzinom der DGHO.

Disclaimer: Die weiterführenden Links verweisen auf unabhängige Informationsquellen und stellen nicht notwendigerweise die Meinung von MSD dar. MSD übernimmt keine Gewähr oder Verantwortung für deren Richtigkeit, Vollständigkeit und Aktualität. Die Beiträge drücken die alleinigen Ansichten der jeweiligen Autoren aus.

Die Studie KEYNOTE-177 ist eine multizentrische, randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie bei erwachsenen nicht-vorbehandelten Patienten mit metastasierendem MSI-H oder dMMR Kolorektalkarzinom.^2,4

Im Rahmen der Studie wurde KEYTRUDA® als Monotherapie in der Erstlinienbehandlung im Vergleich zu einer vom Prüfarzt ausgewählten Chemotherapie bestehend aus mFOLFOX6 oder FOLFIRI i.v. jeweils allein oder in Kombination mit Bevacizumab oder Cetuximab i.v. bei Patienten mit metastasierendem MSI-H oder dMMR Kolorektalkarzinom untersucht.¹ Die dualen primären Endpunkte waren das PFS^£ und OS.¹

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit (Zeit von der Randomisierung bis zum Datenschnitt) von 32,4 Monaten (Spanne: 24,0 – 48,3; Datenschnitt: 19.02.20) zeigten Ergebnisse der Studie KEYNOTE-177 bei erwachsenen Patienten mit metastasierendem MSI-H oder dMMR Kolorektalkarzinom in der Erstlinienbehandlung:⁴

eine 40%ige Reduktion des Progressions- oder Mortalitätsrisikos^£ unter KEYTRUDA® gegenüber Standard-Chemotherapie (HR* = 0,60; 95 %-KI: 0,45 – 0,80; p = 0,0002^‡,†; finale PFS-Analyse).
bei 83 % der Patienten, die unter KEYTRUDA® ansprachen, hielt das Ansprechen nach ≥ 24 Monaten weiter an im Vergleich zu 35 % der Patienten, die unter Standard-Chemotherapie ein Ansprechen zeigten.
beim explorativen Endpunkt DOR wurde die mediane Ansprechdauer unter KEYTRUDA® nicht erreicht (Bereich: 2,3+ – 41,4+ Monate) und betrug 10,6 Monate (Bereich: 2,8 –37,5+) unter Chemotherapie.
eine bessere Verträglichkeit gemessen an einer um 2/3 reduzierten Inzidenz von therapiebedingten unerwünschten Ereignissen vom Grad ≥ 3 unter KEYTRUDA® (22 %) im Vergleich zu Standard-Chemotherapie (66 %).

Die finale Analyse des dualen primären Endpunkts, Gesamtüberleben (OS), nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44,5 Monaten (IQR: 39,7 ─ 49,8; Datenschnitt: 19.02.2021) ergab:

eine HR* von 0,74 für das Mortalitätsrisiko unter KEYTRUDA® vs. Chemotherapie (95 %-KI: 0,53 – 1,03; p = 0,0359^‡). Das Ergebnis erreichte keine statistische Signifikanz.⁵

Sicherheitsdaten nach 44,5 Monaten medianer Nachbeobachtungszeit

Die Sicherheitsauswertung der finalen Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44,5 Monaten umfasste die As-treated-Population^§. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse (UE) entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von KEYTRUDA®. Im Rahmen der finalen Analyse traten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 bei allen randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten, bei 22 % der Patienten unter KEYTRUDA® und bei 66 % der Patienten unter Standard-Chemotherapie auf.⁵

Analyse der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL)

Eine weitere präspezifizierte exploratorische Analyse der Studie KEYNOTE-177 untersuchte die gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemessen u.a. anhand des EORTC QLQ-C30 GHS/QOL Scores): Die Patienten wurden bei Studienbeginn und zu bestimmten Zeitpunkten für bis zu einem Jahr oder bis zum Ende der Behandlung befragt (je nachdem, was zuerst eintrat), sowie 30 Tage nach einem Therapieabbruch.⁶

Analysiert wurden Daten von Patienten der KEYNOTE-177-Studie, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten und die mindestens eine Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität abgeschlossen hatten.⁶

Zu Woche 18 zeigte sich eine klinisch bedeutsame Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (gemessen anhand des EORTC QLQ-C30 GHS/QOL Scores) unter KEYTRUDA® im Vergleich zu Chemotherapie:

Im Vergleich zu Baseline verbesserte sich der EORTC QLQ-C30 GHS/QOL Score unter KEYTRUDA® um 3,33 Punkte (Änderung des ”least-square-mean”; 95 %-KI: -0,05 bis 6,72), während sich dieser unter Chemotherapie um -5,63 Punkte (95 %-KI: -9,32 bis -1,94) verschlechterte.⁶
Die Differenz zwischen beiden Studienarmen zu Woche 18 betrug 8,96 Punkte (95 %-KI: 4,24 bis 13,69; zweiseitiger nominaler p-Wert 0,0002^§§).⁶

KEYTRUDA® als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie ist mittlerweile in 9 Indikationen im gastrointestinalen Bereich zugelassen. Mehr zu den einzelnen Indikationen von KEYTRUDA® finden Sie hier:

Fazit
Die 5-Jahresdaten der Phase-III-Studie KEYNOTE-177 zum nicht-vorbehandelten metastasierenden MSI-H oder dMMR Kolorektalkarzinom wurden im Journal Annals of Oncology veröffentlicht. Die Ergebnisse der explorativen 5-Jahresanalyse zeigen weiterhin einen Vorteil beim progressionsfreien Überleben und ein anhaltendes Ansprechen bei vielen Patienten gegenüber der Standard Chemotherapie. KEYTRUDA® wurde als ein Standard of Care beim MSI-H/ dMMR mCRC in der Erstlinie bestätigt.¹

Anmerkungen

^£Bewertet mittels BICR gemäß RECIST 1.1-Kriterien
* Basierend auf einem Cox-Proportional-Hazardmodell
^‡p-Wert basierend auf dem Log-Rank-Test
^†Verglichen mit einem Signifikanz-Level von 0,0117
^# Das Zeichen „+“ zeigt an, dass zum Zeitpunkt der letzten Bewertung kein Progress vorlag
^§ Die „As-Treated-Population“ umfasst alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis Studienmedikation erhalten haben
^‡‡Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (immunvermittelte Nebenwirkungen und Infusionsreaktionen) basieren auf einer Liste, die vom Sponsor spezifiziert wurde, ungeachtet, ob sie vom Prüfarzt einem Studienarm zugeordnet wurden. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse, die bei mindestens zwei Patienten in einem der Studienarme auftraten, wurden berichtet.
^§§ Zweiseitiger p-Wert, nicht adjustiert für Multiplizät

Abkürzungen

BICR: verblindetes unabhängiges zentrales Review-Komitee (blinded independent central review)
CR: vollständiges Ansprechen (complete response)
CRC: Kolorektalkarzinom (colorectal cancer)
dMMR: Mismatch-Reparatur-Defizienz (deficient mismatch repair)
DOR: Dauer des Ansprechens (duration of response)
EORTC QLQ: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionaire
GHS/QOL: globaler Gesundheitsstatus/Lebensqualität (global health status/quality of life)
HR: Hazard Ratio
HRQoL: gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life)
HR: Hazard Ratio
IHC: Immunhistochemie
IQR: Interquartilsabstand
KI: Konfidenzintervall
LSM: Methode kleinster Quadrate (least squares mean)
MSI-H: hochfrequente Mikrosatelliten-Instabilität (microsatellite-instability-high)
n. e.: nicht erreicht
ORR: Gesamtansprechrate (overall response rate)
OS: Gesamtüberleben (overall survival)
PD-1: programmiertes Zelltod-Protein 1 (programmed cell death protein 1)
PFS: progressionsfreies Überleben (progression-free survival)
PR: partielles Ansprechen (partial response)
QLQ-C30: Fragebogen mit 30 Fragen zur Beurteilung der Lebensqualität von
onkologischen Patienten (Quality of Life Questionnaire Core 30 items)
QoL: Lebensqualität (quality of life)
RECIST 1.1: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1.1
UE: unerwünschtes Ereignis

Quellen

André T et al. Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 5-year follow-up from the randomized phase III KEYNOTE-177 study. Ann Oncol 2025; 36(3):277–284 inkl. Supplement.
Fachinformation KEYTRUDA®, Stand Juni 2025 (B).
DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (Hrsg.). Onkopedia-Leitlinie. Kolonkarzinom; 2025 [abgerufen am 02.09.2025]. Verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@guideline/html/index.html.
André T et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med 2020; 383(23):2207–2218 inkl. Supplement.
Diaz LA et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study (inkl. supplement). The Lancet Oncology 2022; 23(5):659–70.
Andre T et al. Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2021; 22(5):665–77.