Neue Daten für Lynparza® in der adjuvanten zielgerichteten Therapie des frühen HER2-Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko und gBRCA1/2m^1,I

6-Jahres-Daten bestätigen anhaltenden Nutzen bei allen Wirksamkeitsendpunkten¹

Lynparza® hat einen neuen Meilenstein in der zielgerichteten Therapie des Keimbahn-BRCA1/2-mutierten (gBRCA1/2m), HER2-negativen (HER2-) frühen Mammakarzinoms (MCa) mit hohem Rezidivrisiko erreicht: Auf dem SABCS 2024 konnte ein 6 Jahre anhaltender Nutzen bei allen Wirksamkeitsendpunkten der Zulassungsstudie OlympiA gezeigt werden.¹

Zielgerichteter Einsatz von Lynparza®

Patient:innen mit gBRCA1/2m stellen eine distinkte Population mit oft aggressivem Tumor-Phänotypen dar, die sich durch ein junges Erkrankungsalter^2,3 und beispielsweise einer höheren Rate an ZNS-Metastasen auszeichnen.^4,5 Genau für diese spezifische Gruppe bietet Lynparza® (Olaparib) aufgrund seines Wirkmechanismus als PARP-Inhibitor (PARPi) eine zielgerichtete Therapieoption. Die OlympiA-Studie zeigte eindrucksvoll, dass Lynparza® als adjuvante Therapie einen direkten Einfluss auf das Überleben von HER2- MCa-Patient:innen im Frühstadium haben kann.

OlympiA: Erste positive Phase-III-Studie eines PARP-Inhibitors beim frühen MCa

Für die placebokontrollierte Phase-III-Studie OlympiA^6,7 wurden 1.836 erwachsene Patient:innen (darunter 6 Männer) rekrutiert und im Verhältnis 1:1 randomisiert. Einschlusskriterien umfassten:

frühes, invasives HER2- MCa (sowohl TNBC als auch HER2-/HR+)
hohes Rezidivrisiko und gBRCA1/2m
Abschluss einer kurativ intendierten lokoregionären Therapie inkl. adäquater Tumorresektion und neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie vor Studienbeginn

Innerhalb der Studie wurden spezifische Kriterien zur Definition des hohen Rezidivrisikos herangezogen, die eine robuste Analyse auf Basis einer relativ homogenen Population ermöglichte. Unabhängig vom Subtyp hatten die Patient:innen daher ein vergleichbares Rezidivrisiko.

Die Behandlung erfolgte für 12 Monate mit Lynparza® oder Placebo. Bei HER2-/HR+ Erkrankung konnten die Patient:innen in beiden Armen zusätzlich eine endokrine Therapie nach Maßgabe der lokalen Richtlinien erhalten. Der primäre Endpunkt war das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS). Sekundärer Endpunkt war unter anderem das Gesamtüberleben. Das Studiendesign mit den wichtigsten Einschlusskriterien ist der Abb. 1 zu entnehmen.

Abb. 1: Design der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie OlympiA (nach⁶).

* ER- und/oder PgR-positiv; ** gemäß lokalen Richtlinien; # mit Anthrazyklinen und/oder Taxanen;
$ nach der FACIT-Fatigue Skala und der Lebensqualitäts-Skala EORTC QLQ-C30. gBRCA1/2m: Keimbahnmutation von BRCA1/2; HER2-: Humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativ; HR+: Hormonrezeptor-positiv; TNBC: triple-negatives Mammakarzinom

Die OlympiA-Studie liefert als einzige Phase-III-Studie robuste Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten für eine zielgerichtete adjuvante Therapie speziell für Patient:innen mit einer gBRCA1/2m im Frühstadium eines HER2- MCa mit hohem Rezidivrisiko.

Signifikante Verbesserung zentraler Wirksamkeitsendpunkte mit Lynparza®

Nach 3 Jahren wurde der primäre Endpunkt iDFS von 85,9 % der Patient:innen in der Lynparza®-Gruppe vs. 77,1 % in der Placebo-Gruppe erreicht (absolute Differenz 8,8 %, 95%-Konfidenzintervall [KI] 4,5–13,0 %; stratifizierte Hazard Ratio [HR] 0,58 [99,5%-KI 0,41–0,82]; p <0,001).⁶ Dies entspricht einer Risikoreduktion für ein invasives Rezidiv oder Tod von 42 % gegenüber Placebo. Dieses Ergebnis wurde durch die 4-Jahres-Daten bestätigt.⁷

Das Gesamtüberleben (OS) wurde durch Lynparza® ebenfalls signifikant verbessert (Abb. 2). Nach 4 Jahren lag es in der Lynparza®-Gruppe bei 89,8 % und in der Placebo-Gruppe bei 86,4 %. Dies entspricht einer absoluten Differenz von 3,4 % (95%-KI -0,1–6,8) und einer HR von 0,68 (98,5%-KI 0,47–0,97; p = 0,009), wodurch das Sterberisiko um 32 % gesenkt werden konnte.⁷ Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens konnte über alle analysierten Subgruppen (gBRCA1m vs. gBRCA2m; Hormonrezeptorstatus (HER2-/HR+ vs. TNBC); Vorbehandlung mit vs. ohne Platin; adjuvante vs. neoadjuvante Chemotherapie) beobachtet werden.⁷

6-Jahres Follow-up bestätigt anhaltenden Nutzen

Auch nach 6 Jahren Follow-up zeigte sich ein anhaltender Nutzen nach der 12-monatigen oralen Behandlung mit Lynparza®¹: Adjuvant verabreichtes Lynparza® verbesserte das 6-Jahres-iDFS absolut um 9,3 % versus Placebo (Rate von 79,6 % im Lynparza®-Arm vs. 70,3 % im Placebo-Arm) mit einer HR von 0,65 (95% KI 0,53-0,78). Auch das OS wurde absolut um 4,4 % im Vergleich zu Placebo verbessert (Rate von 87,5 % im Lynparza®-Arm vs. 83,2 % im Placebo-Arm) (Abb. 2). Das Sterberisiko wurde um 28 % gesenkt (HR 0,72; 95%-KI 0,56-0,93). Die Ergebnisse über alle analysierten Subgruppen blieben nach 6 Jahren Nachbeobachtungszeit ebenfalls konsistent.¹ Diese Daten unterstreichen den Stellenwert von Lynparza® als einziger zielgerichteter Therapie speziell für die distinkte Population der gBRCA1/2m Patient:innen mit HER2- frühem MCa.

Abb. 2: OS in der Gesamtpopulation (Intention-to-treat-Population) der OlympiA-Studie (nach^1,7).

HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall

Gutes und konsistentes Verträglichkeitsprofil

In der OlympiA-Studie bestätigte sich das aus früheren Studien bekannte gute Verträglichkeitsprofil von Lynparza® und war auch nach 6 Jahren Follow-up konsistent. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit, Fatigue, Anämie und Erbrechen. Zudem gab es auch mit 6 Jahren Follow-up keine Evidenz für ein erhöhtes Risiko für Ereignisse von besonderem Interesse (Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie, neue primäre Malignitäten, Pneumonitis) durch die Lynparza®-Therapie in der OlympiA-Studie.^1,6,7

Frühzeitige gBRCA1/2-Testung kann entscheidend für Therapieplanung und Prognose sein

Die zuvor gezeigten Daten unterstreichen die Bedeutsamkeit der frühestmöglichen gBRCA1/2-Testung zur optimalen Therapieplanung. Anhand des Biomarkers gBRCA1/2 werden diejenigen Patient:innen verlässlich identifiziert, die von einer Therapie mit Lynparza® profitieren können.

Fazit:

Die OlympiA-Studie liefert als einzige Phase-III-Studie robuste Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten für eine zielgerichtete adjuvante Therapie speziell für Patient:innen mit einer gBRCA1/2m und einem frühem HER2- MCa (TNBC oder HER2─/HR+) mit hohem Rezidivrisiko.
Die in der OlympiA-Studie gezeigten, statistisch signifikanten OS-Daten nach 4 Jahren Follow-up konnten nach 6 Jahren erneut bestätigt werden.
Die 6-Jahres-Analyse bestätigt das bekannte Nebenwirkungsprofil von Lynparza®.
Die Daten unterstreichen die praxisrelevante Bedeutung einer möglichst frühen gBRCA1/2-Testung, um diejenigen Patient:innen zu identifizieren, die aus einer adjuvanten Therapie mit Lynparza® einen potentiellen Überlebensvorteil ziehen können.

^ILynparza wird angewendet als: (1) Monotherapie oder in Kombination mit einer endokrinen Therapie für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen, die ein HER2-negatives Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko haben und zuvor mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden.⁹

Pflichttext
Pflichttext Lynparza® 150 mg/100 mg Filmtabletten.

Referenzen

Garber J et al. Mündliche Präsentation: Abstract SESS-1568 auf dem SABCS Kongress 2024.
Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer. National Cancer Institute. Erhältlich unter: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Accessed November 2024. Letzter Zugriff: 15.12.2024.
Krammer J et al. Breast Cancer Res Treat. 2017; 163(3):565–571.
Fasching PA et al. J Clin Oncol 2021; 39(15): 1619–1630.
Song Y et al. Cancer 2020;126(2):271–280.
Tutt ANJ et al. N Engl J Med 2021; 384(25):2394–405 (inkl. Supplementary Appendix und Study Protocol).
Geyer CE et al. Ann Oncol 2022; 33(12):1250–68.
Hudis CA et al. J Clin Oncol 2007; 25(15):2127–32.
Fachinformation Lynparza® 100 mg/150 mg Filmtabletten, aktuelle Version.