Studie KEYNOTE-564: KEYTRUDA® zur adjuvanten Behandlung bestimmter RCC-Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko

Zulassungsstudie zu KEYTRUDA® als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Nierenzellkarzinoms mit erhöhtem Rezidivrisiko nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastasierter Läsionen bei Erwachsenen.^{1, 2}

Ziel der Studie

In der Studie KEYNOTE-564 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von KEYTRUDA® zur adjuvanten Behandlung des Nierenzellkarzinoms (RCC) mit erhöhtem Rezidivrisiko, definiert als intermediär-hohes oder hohes Rezidivrisiko, oder mit M1-Status ohne Anzeichen einer Erkrankung (NED), untersucht.

Bereits 2022 wurden in einer retrospektiven Beobachtungsstudie von Haas et al. 643 RCC-Patienten im nicht-metastasierten Stadium nach Nephrektomie und einem intermediär-hohen und hohen Rezidivrisiko untersucht (SEER-Medicare Datenbank (2007‒2016). Die 5-Jahres-Rezidivrate betrug nach Nephrektomie für Patienten mit intermediär-hohem Risiko 45 %, und über alle Risikogruppen 46 %, d. h. fast jeder zweite Patient hatte nach 5 Jahren ein Rezidiv, was einen Bedarf an Therapieoptionen für diese Patienten hervorhebt.³ Weiterhin zeigten Patienten mit intermediär-hohem und hohem Rezidivrisiko, welche ein späteres Rezidiv hatten, ein längeres OS nach Nephrektomie. Erfahren Sie hier mehr zum Rezidivrisiko beim RCC.

Beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom hat sich die Immuntherapie, z. B. mit dem PD-1-Antikörper KEYTRUDA®, allerdings in Kombination mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor, als Erstlinien-Behandlungsoption ebenfalls etabliert.^{§,4, 5}

Wichtige Ergebnisse der Studie KEYNOTE-564 auf einen Blick

Untersucht wurden 994 Patienten mit reseziertem RCC und erhöhtem Rezidivrisiko. Die Ergebnisse der präspezifizierten Interimsanalyse der KEYNOTE-564-Studie***, die zur Zulassung führten, zeigten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,1 Monaten (von Randomisierung bis zum Datenschnitt am 14.12.2020, Spanne: 14,9‒41,5 Monate) unter KEYTRUDA® im Vergleich zu Placebo:⁶

Signifikante OS-Daten für KEYTRUDA® in der adjuvanten Therapie des RCC
Verschaffen Sie sich einen Überblick über die OS-Daten zu KEYTRUDA® bei Patienten nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastasierter Läsionen RCC und erhöhtem Rezidivrisiko. Hier geht’s zum Artikel.

Weitere relevante Daten inklusive der Quality of Life- und Subgruppen-Daten finden Sie hier in einer Zusammenfassung:

Primärer Endpunkt krankheitsfreies Überleben (explorative Analyse)

Bei der präspezifizierten IA3 der Studie KEYNOTE-564 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 57,2 Monaten (Spanne: 47,9–74,5 Monate)^‡‡ zeigte KEYTRUDA® im Vergleich zu Placebo beim krankheitsfreien Überleben (DFS):⁷

HR = 0,72 (95 %-KI: 0,59–0,87)

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurven zum krankheitsfreien Überleben unter KEYTRUDA® vs. Placebo in der Studie KEYNOTE-564 (mediane Nachbeobachtungszeit 57,2 Monate (Spanne: 47,9–74,5 Monate) [ITT-Population], explorative Analyse). Grafik modifiziert von MSD nach Daten von Choueiri et al. 2024.⁷

Sekundärer Endpunkt Gesamtüberleben (inklusive Subgruppenanalyse)

Die Ergebnisse der IA3 der Studie KEYNOTE-564 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 57,2 Monaten (Spanne: 47,9–74,5 Monate)^‡‡ zeigten unter KEYTRUDA® im Vergleich zu Placebo (ITT-Population):⁷

Eine Reduktion des Sterberisikos in der Gesamtpopulation um 38 % (HR = 0,62; 95 %-KI: 0,44–0,87; p = 0,005^§§).

Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben unter KEYTRUDA® vs. Placebo in der Studie KEYNOTE-564 (mediane Nachbeobachtungszeit 57,2 Monate (Spanne: 47,9–74,5 Monate) [ITT-Population] sekundärer Endpunkt). Grafik modifiziert von MSD nach Daten von Choueiri et al. 2024.⁷

^◊ Die p-Wert-Grenze für das OS in der IA3 lag bei 0,0144 (zweiseitig) nach der O’Brien-Fleming-Methode mit der Lan-DeMets Alpha-Spending-Funktion. Da dieser wichtige sekundäre Endpunkt formell erreicht wurde, werden alle zukünftigen OS-Analysen nur deskriptiv sein.

Auch im Hinblick auf einzelne Subgruppen, wie z. B. Patienten mit intermediär-hohem Risiko konnten überzeugende Ergebnisse für die adjuvante Therapie mit KEYTRUDA® beobachtet werden.⁷

Tab. 1: OS-Subgruppen-Analyse in der ITT-Population unter KEYTRUDA® vs. Placebo in der Studie KEYNOTE-564 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 57,2 Monaten (Spanne: 47,9–74,5 Monate). Tabelle modifiziert von MSD nach Daten von Choueiri et al. 2024.⁷

Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie KEYNOTE-564 ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie.¹ Das Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von KEYTRUDA® als adjuvante Behandlung bei RCC-Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastasierter Läsionen zu untersuchen.¹

Abb. 3: Studiendesign der Phase-III-Studie KEYNOTE-564. Grafik modifiziert von MSD nach Daten der Fachinformation.¹ NED = ohne Zeichen einer Erkrankung (no evidence of disease).

Die 994 Patienten mit RCC mit einer Klarzell-Komponente erhielten randomisiert (1:1) entweder KEYTRUDA® 200 mg alle 3 Wochen (n = 496) oder Placebo (n = 498) bis zu einem Zeitraum von einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität.¹

Die Randomisierung wurde nach Status der Metastasierung (M0; M1-NED) und innerhalb der M0-Gruppe weiter nach ECOG-Performance-Status (0;1) und geografischer Region (USA; Nicht-USA) stratifiziert. Ausgehend vom Zeitpunkt der Randomisierung wurden die Patienten in den ersten 2 Jahren alle 12 Wochen, im 3. bis 5. Jahr alle 16 Wochen und im Anschluss daran jährlich alle 24 Wochen einem bildgebenden Verfahren unterzogen.¹

Haupteinschlusskriterien:¹

Patienten mit RCC mit intermediär-hohem oder hohem Rezidivrisiko (Einteilung siehe Tab. 1), oder mit M1-NED-Status.
Patienten mussten sich einer partiellen nephroprotektiven oder radikalen vollständigen Nephrektomie (sowie einer vollständigen Resektion solider, isolierter, metastasierender Weichteilläsionen bei M1-NED-Patienten) mit negativen Resektionsrändern ≥ 4 Wochen vor dem Zeitpunkt des Screenings unterzogen haben.

Tab. 2: Einteilung der Risikokategorien der Patienten mit RCC mit erhöhtem Rezidivrisiko in der Phase-III-Studie KEYNOTE-564. Tabelle erstellt von MSD nach Daten der Fachinformation KEYTRUDA®.¹

Hauptausschlusskriterien:¹

Eine aktive Autoimmunerkrankung
Eine Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte

Primärer Wirksamkeitsendpunkt:¹

Krankheitsfreies Überleben^¶, beurteilt vom Prüfarzt

Wichtige sekundäre Endpunkte:^{1, 6}

Gesamtüberleben
Analyse der gesundheitsbezogenen Lebensqualität auf Basis des FKSI-DRS Index Scores sowie des EORTC QLQ-C30 Fragebogens
Sicherheit

Patientencharakteristika zu Studienbeginn (ITT-Population^£):

Tab. 3: Tabelle wichtiger Patientencharakteristika zu Beginn der Phase-III-Studie KEYNOTE-564. Tabelle erstellt von MSD nach Daten von Choueiri TK et al. 2021.⁶

^† Zur Zeit der Studie gehörte Großbritannien zur EU.
^# Einteilung der Risikokategorien siehe Tab. 1.; 5 Patienten in der M0 intermediär-hohen Risikogruppe hatten T2 (mit Grad ≤ 3), N0, M0 oder T1 (Nierentumor von nur ≤ 7 cm maximaler Größe), N0, M0. Dies waren Protokollverletzungen. ^$ Der programmierter Zelltod-Ligand 1 (PD-L1) Combined Positive Score (CPS) ist definiert als Anteil der PD-L1-positiven Tumor- und Immunzellen (Lymphozyten und Makrophagen) im Verhältnis zu allen Tumorzellen, multipliziert mit 100. ^£ ITT-Population = alle Patienten, die randomisiert wurden. Die Summe der Prozentangaben ergeben aufgrund von Rundungen möglicherweise keine 100 %.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS)

Statistisch signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens unter KEYTRUDA® im Vergleich zu Placebo.

Die zulassungsrelevante Analyse der KEYNOTE-564-Studie erfolgte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,1 Monaten (von Randomisierung bis zum Datenschnitt am 14.12.2020, Spanne: 14,9‒41,5 Monate). In der ITT-Population^£ zeigte sich ein DFS-Vorteil unter KEYTRUDA® gegenüber Placebo durch:⁶

eine signifikante Verbesserung des DFS mit einer 32 %-igen Risikoreduktion für ein Rezidiv oder Tod (HR^* = 0,68; 95 %-KI: 0,53–0,87; p = 0,002^‡).
eine geschätzte 2-Jahres-DFS-Rate von: 77,3 % (95 %-KI: 72,8–81,1) unter KEYTRUDA® vs. 68,1 % (95 %-KI: 63,5–72,2) unter Placebo.
das mediane DFS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.

DFS basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen in der KEYNOTE-564-Studie (ITT-Population):

Abb. 4: Kaplan-Meier-Kurven zum krankheitsfreien Überleben unter KEYTRUDA® im Vergleich zu Placebo in der KEYNOTE-564-Studie (mediane Nachbeobachtungszeit 24,1 Monate^**). Grafik modifiziert von MSD nach Daten von Choueiri TK et al. 2021.⁶

^*HR basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell.^‡2-seitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test.

Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt Gesamtüberleben (OS)

Zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse mit einer Nachbeobachtungszeit von 24,1 Monaten (von Randomisierung bis zum Datenschnitt am 14.12.2020, Spanne: 14,9‒41,5 Monate) war das Gesamtüberleben (OS) der Patienten:

mit 18 Todesfällen bei 496 Patienten unter KEYTRUDA® vs. 33 Todesfällen bei 498 Patienten unter Placebo noch nicht aussagekräftig.⁶

In der KEYNOTE-564-Studie traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Das Sicherheitsprofil entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von KEYTRUDA®.

Die Sicherheitsdaten der Studie KEYNOTE-564 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 57,2 Monaten (von Randomisierung bis zum Datenschnitt am 15. September 2023, Spanne: 47,9–74,5) beziehen sich auf die As-treated-Population^§ (n = 488).⁷

Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,1 Monate (Spanne: 0,03‒14,3 Monate) mit KEYTRUDA® und ebenfalls 11,1 Monate (Spanne: 0,03‒15,4 Monate) unter Placebo.⁷
Da bereits alle Teilnehmer die Studienbehandlung vor 2 Jahren abgeschlossen oder abgebrochen hatten, blieb das Sicherheitsprofil in der präspezifizierten Interimsanalyse (IA3) konsistent mit den Daten früherer Auswertungen.⁷

Unerwünschte Ereignisse (UE) und Nebenwirkungen traten mit folgenden Häufigkeiten auf:⁷

UE vom Grad 3–5: 32,0 % (KEYTRUDA®-Arm) vs. 17,7 % (Placebo-Arm).
Immunvermittelte UEs jeglichen Grades: 36,5 % (KEYTRUDA®-Arm) vs. 7,3 % (Placebo-Arm).
Immunvermittelte UEs vom Grad 3‒4: 9,4 % (KEYTRUDA®-Arm) vs. 0,6 % (Placebo-Arm).
Es ereignete sich kein Todesfall aufgrund eines immunvermittelten UEs. Es gab keine Todesfälle, die auf die Behandlung mit KEYTRUDA® zurückgeführt werden konnten.
In der As-treated-Population^§ kam es aufgrund von UEs bei 21,1 % der Patienten unter KEYTRUDA® vs. 2,2 % unter Placebo zu einem Therapieabbruch.
In keinem der beiden Behandlungsgruppen wurden UEs vom Grad 5 beobachtet.

Unerwünschte Ereignisse, die in einer der beiden Gruppen (As-Treated-Population^§) bei ≥ 5 % der Patienten auftraten (Datenschnitt: 15. September 2023):⁷

Abb. 5: Unerwünschte Ereignisse mit Inzidenz ≥ 5 % unter KEYTRUDA® im Vergleich zu Placebo in der in der As-treated-Population^§der Studie KEYNOTE-564 (mediane Nachbeobachtungszeit 57,2 Monaten). Grafik modifiziert von MSD nach Daten von Choueiri et al., 2024.⁷

Sekundärer Endpunkt Lebensqualität

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA® nicht zu einer Verschlechterung der Lebensqualität der RCC-Patienten führte und gleichzeitig eine therapeutische Wirksamkeit erreichte.

Keine klinisch bedeutsamen Unterschiede im LSM zwischen den einzelnen Gruppen für KEYTRUDA® vs. Placebo in Woche 52 (Datenschnitt: 14. Juni 2021) für:⁸

EORTC QLQ-C30 GHS/QoL (Unterschied im LSM –2,5 (95%-KI: –5,2 bis 0,1)
EORTC QLQ C30 physische Funktionsfähigkeit (Unterschied in der LSM –0,9 (95%-KI: –2,7 bis 1,0)
FKSI-DRS Werte (Unterschied in LSM –0,7; (95%-KI: –1,2 bis –0,1)

Die meisten PRO-Scores blieben stabil oder verbesserten sich zwischen den einzelnen Gruppen für KEYTRUDA® vs. Placebo:⁸

EORTC QLQ-C30 GHS/QoL (KEYTRUDA® 54,3 % vs. Placebo 67,5 %)
EORTC QLQ-C30 physische Funktionsfähigkeit (KEYTRUDA® 64,7 % vs. Placebo 68,8 %)
FKSI-DRS (KEYTRUDA® 58,2 % vs. Placebo 66,3 %)

Abb. 6: EORTC QLQ-30 Funktionsskalen (LSM-Veränderung vom Ausgangswert) unter KEYTRUDA®-Monotherapie vs. Placebo in der Studie KEYNOTE-564 bis Woche 52 (Datenschnitt: 14. Juni 2021, sekundärer Endpunkt). Grafik modifiziert von MSD nach Daten von Choueiri et al. 2024.⁸

Einen kompakten Überblick zum Therapiemanagement unter KEYTRUDA® finden Sie hier:

Zum Therapiemanagement

Fazit

KEYTRUDA® konnte in einer Phase-III-Studie eine statistisch signifikante Reduktion des Rezidivrisikos sowie eine signifikante und klinisch bedeutungsvolle Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo erzielen.⁶

Durch die überzeugende Datenlage und das bekannte Sicherheitsprofil kann KEYTRUDA® eine Perspektive für RCC-Patienten eröffnen: als erste und einzige Therapie für die adjuvante Behandlung von RCC-Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko.¹

Anmerkungen

* Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell.
** Von Randomisierung bis zum Datenschnitt am 14.12.2020, Spanne: 14,9‒41,5 Monate.
*** Das OS war zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse mit einer Nachbeobachtungszeit von 24,1 Monaten (von Randomisierung bis zum Datenschnitt am 14.12.2020, Spanne: 14,9‒41,5 Monate) mit 18 Todesfällen unter den 496 Patienten unter KEYTRUDA® vs. 33 Todesfällen unter den 498 Patienten unter Placebo noch nicht aussagekräftig.⁶
^‡ Nominaler p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test.
^§ As-treated-Population umfasst alle Patienten, die mind. eine Dosis der zugewiesenen Therapie mit KEYTRUDA® oder Placebo erhalten haben.
^§§ Gekennzeichnet als statistische Signifikanz. p-Grenzwert für OS der IA 3 war 0,0072 (einseitig) mittels Lan-DeMets O’Brien-Fleming Methode des « alpha spending function » Ansatzes. Da der wichtigste sekundäre Endpunkt erreicht wurde, sind künftige OS Analysen ausschließlich deskriptiv.
^‡‡ Mediane Zeit von Randomisierung bis zum Datenschnitt (15.09.2023).
^¶ Das krankheitsfreie Überleben (DFS) war definiert als die Zeit von Randomisierung bis zum ersten dokumentierten und vom Prüfarzt festgestellten Auftreten des ersten Rezidivs des Nierenzellkarzinoms (lokal oder Fernmetastasen) oder bis zum Tod aus jeglichem Grund, je nachdem, was als erstes auftrat.
^£ ITT-Population umfasst alle Patienten, die randomisiert wurden.
^#Einteilung der Risikokategorien siehe Tab. 1.; 5 Patienten in der M0 intermediär-hohen Risikogruppe hatten T2 (mit Grad ≤ 3), N0, M0 oder T1 (Nierentumor von nur ≤ 7 cm maximaler Größe), N0, M0. Dies waren Protokollverletzungen.
^$ Der programmierter Zelltod-Ligand 1 (PD-L1) Combined Positive Score (CPS) ist definiert als Anteil der PD-L1-positiven Tumor- und Immunzellen (Lymphozyten und Makrophagen) im Verhältnis zu allen Tumorzellen, multipliziert mit 100.

Abkürzungen

CPS: Combined Positive Score
DFS: Krankheitsfreies Überleben (Disease-free survival)
DMFS: Fernmetastasen-freies Überleben (Distant metastasis-free survival)
ECOG PS: Eastern Co-operative Oncology Group Performance Status
GHS: Globaler Gesundheitszustand (Global health status)
QoL: Lebensqualität (Quality of life)
EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer
EORTC QLQ C30: Fragebogen zur Bewertung der Lebensqualität von Krebspatienten
FKSI-DRS: Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index–Disease-Related Symptoms
HR: Hazard Ratio
HRQoL: Gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-related quality of life)
IA: Interimsanalyse
ITT: Intention-to-Treat
KI: Konfidenzintervall
LSM: Methode der kleinsten Quadrate (Least squares method)
M0: Ohne Fernmetastasen
M1: Nachweis von Fernmetastasen an einem oder mehreren Orten
M1-NED: M1 ohne Anhalt für einen weiterbestehenden Tumor
N0: Keine Lymphknotenmetastasen
N1: Metastasen in einem oder mehreren regionalen Lymphknoten
NED: Keine Anzeichen einer Erkrankung (No evidence of disease)
OS: Gesamtüberleben (Overall survival)
PD-L1: Programmierter Zelltod-Ligand 1 (Programmed death-ligand 1)
PD-1: Programmiertes Zelltod-Protein 1 (Programmed cell death protein 1)
PFS2: Progressionsfreies Überleben in nachfolgender Therapielinie
RCC: Nierenzellkarzinom (Renal cell carcinoma)
PRO: Patienten-berichtete Ergebnisse (Patient reported outcomes)
TFST: Zeit bis zur ersten nachfolgenden medikamentösen Therapie
T1-T4: Primärtumor von zunehmender Größe bzw. Eindringtiefe
UE: Unerwünschte Ereignisse

Quellen

Fachinformation KEYTRUDA®, Stand August 2024.
European Medicines Agency (EMA). Keytruda: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation [eingesehen am 16.10.24].
Haas NB et al. Variation in recurrence rate and overall survival (OS) outcomes by disease stage and incremental impact of time to recurrence on OS in localized renal cell carcinoma (RCC). JCO 2022; 40(16_suppl):4543.
Ljungberg B et al. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2022 Update. Eur Urol 2022; 82(4):399–410.
Leitlinienprogramm Onkologie [Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF]. Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms, Langversion 4.0, Feb 2023, AWMF-Registernummer: 043-017OL. Available from: URL: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Nierenzellkarzinom/Version_4/LL_Nierenzellkarzinom_Langversion_4.0.pdf.
Choueiri TK et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021; 385(8):683–94.
Choueiri TK et al. Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell Carcinoma (inkl. Supplement). N Engl J Med 2024; 390(15):1359–71.
Choueiri TK et al. Patient-Reported Outcomes in KEYNOTE-564: Adjuvant Pembrolizumab Versus Placebo for Renal Cell Carcinoma. Oncologist 2024;29(2):142-150.